屠呦呦团队证明了，青蒿素还能“再战五百年”！ | 科技袁人

来啦来啦！相信很多同学已经看到了关于屠呦呦团队在青蒿素的研究方面有新成果的新闻了，但对于这个成果到底有多大意义，很多新闻都解释得不太清楚，甚至屠呦呦团队还出面表示有些媒体报道得太夸大了。

那么很显然，这就有必要请袁老师帮我们彻底理一理这里面的科学问题了！袁老师为我们指出了，要理解屠呦呦团队的新成果，关键就要理解“克服抗药性”这一点。大家基本都知道，一种药物使用时间长了以后，它所针对的病毒细菌就会产生抗药性，使得该种药物逐渐失效。这样的例子很多，比如以前同样曾被用来对付疟疾的奎宁，就因抗药性问题无法再有效针对疟疾。那么按照一般的思路，青蒿素显然也会遇到同样的问题，关键就在于什么时候。而之前的一些迹象，似乎说明了对青蒿素的抗药性已经出现在一些疟原虫身上，在2015年屠呦呦领取诺贝尔奖的时候，她也着重强调了必须要注意抗药性的问题！然而，通过屠呦呦团队之后的研究，他们逐渐发现并证实了，其实疟原虫对青蒿素产生的所谓“抗药性”还并不存在！原来，青蒿素对疟原虫的破坏是相当彻底的，所以之前虐原虫实际上是通过“潜伏”的方式，在青蒿素浓度高的时候，“藏”了起来，当青蒿素消退后再活跃起来。所以只要持续使用青蒿素，抗疟疾的效果还是很明显。只要“药不停”，疟疾就并不能真的能抵抗青蒿素！而证实了这一点，就是屠呦呦团队这次所公布研究成果的最大意义！

说到这里，其实我们也就能理解为何屠呦呦团队认为不应该夸大这次成果。因为确实，客观上来说，这种药效的研究本就是屠呦呦团队一直在做的，甚至在这些科学家眼里，这是自然而然的发现，甚至或许没把它作为一种“成就”来看待。但是小猿觉得，当成千上万还被疟疾所困扰的病人，知晓了青蒿素这样一种他们用得起的高效药物被证明了还能在很长时间里发挥作用，那这算不算一种怎么夸大都不为过的“成就”呢？还记得袁老师在提到《我不是药神》那期节目里最后的总结吗？这世界上真正的药神，就是凭借自己的智慧和努力不懈奋进的科学工作者，他们守护着人类的尊严和希望，而拥有屠呦呦和他的同事，也是中国之幸，人类之幸！

视频链接

哔哩哔哩：

https://www.bilibili.com/video/av57135087

部分评论

千年梦断：

我觉得有些人有点奇怪…中医药不现代化吧就嫌弃，进行现代化研究吧又说你这是现代医学不是中医药了，我就黑人问号脸了，合着正反两头堵，话都让你说了，这闹哪样啊…中医药的确有很多问题，但也的确是个宝库…那可是几千年人体实验的积累，这只是个青蒿素，保不齐你还能挖出点啥，不好好研究一下就弃之如敝履，这态度要不得啊，而且中医理论里面也藏着东西的，比如过去认为肺就是个呼吸器官，中医却说什么肺朝百脉助心行血，要是按有些人的态度，怕是觉得中医这就是胡说八道…然而近些年的研究发现肺内血管内皮是有激素类物质分泌的，人体的内分泌其实不光靠经典的内分泌系统，还有很多内分泌物质是脏器自己分泌的，肺的确会分泌对血液循环有影响的物质，还会分泌本是在心房分泌的心钠素等，真的是“肺朝百脉助心行血”了，所以说，不要总用不屑的眼光看中医药，研究起来啊，说不定里面还有好几个诺贝尔奖呐，最起码也有好多篇SCI啊！

冬白苍术：

中医药是大量的积累留下的结果，显然它不怎么科学，不然现代工业体系下，有这么多工具和条件去研究，如果结果还不如中医，那这些巨大的进步算是白干了。

没有什么一开始就是一定是对的，其中很多中医药物产生的结果甚至是长期根据现象形成的中医理论都是值得我们用现代医学的方法去研究的，虽然可能他的理论解释并不正确，但是提供现象和经验都很重要，毕竟当年发现青霉素也是一个“偶然”，仅仅是打上伪科学的标签，显然是放弃可能产生的新发现新理论甚至是推动人类技术进步的经验。

另外，中医在漫长的发展过程中，很多内容可能被误传，或者发展方向产生了错误，看看考古出土的医书，不同年代的理论似乎有所不同，研究方法也有不同，产生这种情况的原因有很多，甚至可能跟民间一些所谓习俗融合到一起，把原来已经研究出来的正确成果又倒回去了（￣▽￣）

大角牛向前向前：

屠老让中医不在受传统眼光限制，世界不是非黑即白的，同样，也并不是除了中医就是西医，现在中医要实行的是去经验主义，像屠老这样用科学精神钻研中医，总有一天传统中医会脱离经验主义，而那时，我们所看到的也许不是过去理解的中医了，而是“现代中医”这一门医学分支，以新眼光发掘旧宝藏，老祖宗说了，人不能忘本，以前老祖宗没能钻研明白的东西，现在能了，这不是一件好事吗？

请参见：青蒿素抗药性居然可以克服，这是全人类的巨大幸运 | 袁岚峰

2019年6月17日，新华社以《屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破》为题（http://www.xinhuanet.com/2019-06/17/c_1124631204.htm），报道了诺贝尔奖获得者屠呦呦团队的新成果，引起了热烈的刷屏和点赞。

我本来觉得，作为化学专业，我对医学所知甚少，这则新闻不在我的解读范围之内。但奇妙的是，看到知乎上的一个回答（https://www.zhihu.com/question/329765131/answer/718229630），我发现这里的原理我居然可以理解个八九不离十，原来这本质上是个化学问题。这个回答来自我的朋友、知乎化学问题的优秀回答者魏俊年博士。

再去看屠呦呦等人在《新英格兰医学杂志》上的论文《“青蒿素耐药”的应势解决方案》的中文版（https://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYp1901233），确实符合魏俊年的回答。有趣的是，由此还可以引发一些更深入的思考。因此，我打算向大家来深入介绍这个工作。

首先需要说明的是，新华社报道的屠呦呦团队的成果有三项：克服疟原虫对青蒿素的抗药性，用青蒿素治疗红斑狼疮，中医药进入《牛津医学教科书》。对于后两项，三言两语就能说清楚。事实上，青蒿素治疗红斑狼疮在2018年初就报道过，我在2018年4月写介绍屠呦呦和青蒿素的文章（诺贝尔奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献？ | 袁岚峰）时就提到了。现在的新进展是进入了第一期临床试验，用屠呦呦的话说：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。”

新华社报道的青蒿素治疗红斑狼疮临床试验进程图解

下面，我们来集中介绍第一个也是最重要的成果：如何克服青蒿素抗药性？

新华社的报道说的是：“一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。”

新华社报道的攻坚“青蒿素抗药性”进程图解

你仔细想一想，就会感到很奇怪。第二条很容易理解，如果疟原虫抵抗的不是青蒿素而是辅助药物，那么把辅助药物换掉就是。可是第一条是怎么回事？用亚洲舞王尼古拉斯·赵四式的语言说，就是：“没有疟疾是三天青蒿素不能解决的，如果有，就再来三天。”为什么这样简单粗暴的招数居然是可行的？以前人们为什么没想到这一招？

尼古拉斯·赵四

如果你了解产生抗药性的原理，也就是进化论，你就会感到更加奇怪。

达尔文

进化论说的是，生物个体经常发生各种随机变异。在给定的环境下，大部分变异不利于生存，就被淘汰了。有些变异有利于生存，在下一代中具有这种变异的比例就会扩大。这叫做环境对生物的“自然选择”。这样一代一代地选择下去，经过若干代之后，适应环境的变异就会占据相当大的比例。因此，药物相当于对病原体的一种选择压力，抗药性是进化的自然产物。

微生物的生命周期很短，所以进化得很快，往往在很短的时间内就发展出抗药性。在青蒿素之前，人类本来有奎宁等抗疟药，但由于疟原虫产生抗药性，这些药物都失效了，所以才需要开发青蒿素。

广而言之，1928年弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）发现青霉素，开启了抗生素的时代，使人类对很多疾病的治疗能力得到了飞跃。但由于人类过多地使用抗生素，医学家非常担心会出现抵抗所有已知抗生素的“超级病菌”，使人类再次陷入束手无策的困境。因此，各国都在呼吁大家减少使用抗生素。

弗莱明

了解了这些背景，你就会捏一把汗：延长青蒿素的使用时间，难道不会让抗药性出现得更快吗？

敲黑板，这就是要点所在了！

敲黑板

答案十分惊人：疟原虫对青蒿素的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性，延长用药时间只会杀死疟原虫，不会产生抗药性！

这话是什么意思呢？我们有一个简短的解释和一个详细的解释。

简短的解释是：大部分药物破坏的是病原体中的某一种蛋白质，好比一把狙击枪。病原体如果变异产生另一种不怕这种药物的蛋白，就产生了抗药性，这时原来的药就失效了。

而青蒿素破坏的是疟原虫中不特定的大量蛋白质，好比一把散弹枪。疟原虫无论再怎么变异，也不可能同时替换掉这么多蛋白。疟原虫的所谓抗药性，只是改变自己的生命周期，在青蒿素浓度高的时间里隐藏起来。因此，延长用药就可以斩草除根。

由此可见，这里的关键是对青蒿素作用机理的深入理解，这是在2015年由屠呦呦的同事王继刚等人做出的（Nature Communications，2015，6，10111）。阻止我们延长用药的，只是我们的无知。当我们理解了原理，延长用药就成了顺理成章的办法。

正如独孤求败的格言：“重剑无锋，大巧不工！”

我相信，这个简短的解释是绝大多数人都能看懂的。如果你对化学有足够的了解，那么欢迎继续看详细的解释。

详细的解释，要从青蒿素的结构开始。

青蒿素的分子结构和立体构型

这张图来自屠呦呦的诺贝尔奖演讲。在青蒿素的结构中，最特别的是什么呢？是两个相连的氧原子，在图中标注为1号和2号氧原子，这种基团在化学中称为“过氧”。

日常生活中使用的双氧水，学名叫做过氧化氢，就是一个过氧基团两端各连一个氢原子，分子式是H₂O₂。在青蒿素分子中，过氧基团两端连接的是4号碳原子和6号碳原子，在这两个碳原子之间搭了一座桥，因此我们把它称为“过氧桥”。这个过氧桥，就是青蒿素药用功能的核心。事实上，现在的药物一般都用的是青蒿素的衍生物，而不是青蒿素本身，而所有的有抗疟活性的衍生物都包含过氧基团，没有过氧基团的衍生物都没有抗疟活性。

当过氧桥遇到二价铁离子（Fe²⁺）的时候，就很容易被打开，变成两个氧原子连在铁离子上，形成一个自由基。自由基的化学性质是很活泼的，遇到什么蛋白都会反应，因此就像前面说的，好比一把散弹枪。

这跟疟原虫有什么关系呢？关系在于，疟原虫的生命周期有几个阶段，在它的成熟滋养体阶段，会产生非常高浓度的血红素，而血红素中就包含二价铁离子。

因此，疟原虫如果在这个阶段遇到青蒿素，就会被散弹枪打成筛子。这就是青蒿素的药效原理。

疟原虫对此有什么反制的办法呢？改变单个蛋白是没有用处的，因为青蒿素杀伤的是不特定的蛋白质。疟原虫能做的最好的变异，是改变自己的生命周期，在青蒿素浓度高的时候处于环状体的形态，不产生血红素，躲过打击，等到青蒿素浓度消退了再出来大肆活动。

这种策略真令人想起《三体》里的名言：“藏好自己，做好清理！”

现在我们可以理解，为什么说疟原虫的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性。真正意义的抗药性，是把靶向物质替换掉，让药物完全失效。而疟原虫对青蒿素不能做到这一点，能做的只是躲过打击而已。只要我们加强给药，完全可以让疟原虫无处遁形。结论就是：药不能停啊！

在深入理解以上原理之后，我们就可以产生更多的思考。

2018年7月，我在讲治疗“慢性粒细胞白血病”的药物“伊马替尼”的时候（医药的逻辑 | 袁岚峰），说到它是第一种理性设计出来的药物，也就是说，先确定了疾病的分子机理，再去寻找对症的分子药物。这是一个了不起的方法论层面的成就。但青蒿素的故事却似乎说明，杀伤不特定靶点的药物更有前途，不容易产生抗药性。这是一种非常有趣的思路，会启发人们寻找更多类似的药物。

伊马替尼

魏俊年博士告诉我，从历史的追溯更容易理解这项成果。

青蒿素在七十年代被发现后，就广泛用于临床，当时定的标准是吃三天。2006年，在柬埔寨发现了所谓抗药的疟原虫，临床表现就是三天杀不死。随后，东南亚其他地区陆续出现类似的青蒿素抗性，并有进一步扩散的趋势。对此后来也有机理研究，搞清楚了是何种基因突变引起的。

到这里为止，研究其实还是沿着传统思路：有药物，产生抗药性，研究是哪个基因突变引起的，指导下一代药物开发。因此，屠呦呦在2015年的诺贝尔奖演说中，强调抗药性是迫在眉睫的问题，呼吁全世界共同努力。这给我留下了非常深的印象，我在2018年介绍屠呦呦和青蒿素时（诺贝尔奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献？ | 袁岚峰）也特别强调了这一点。

2015年12月7日，屠呦呦做诺贝尔奖演讲

可是出人意料的是，有一些临床实验发现，给这些所谓遇到抗药性的病人多吃几天药，居然都治愈了！这是以前从未见过的，因为传统的抗药性是多吃也没用。这就引起了很多人的兴趣，做了大量的临床实验和机理探索。

到了今年，屠呦呦团队比较有把握了，因此一锤定音，要求修改药典。这就是《新英格兰医学杂志》那篇文章的来历。

所以整个过程是：有实验结果在先，然后机理探索和扩大临床实验，现在是向全世界要求修改用药指南。这是一个非常非典型的过程，大家看到的是最后一步。

那么，青蒿素“还能再战五百年”这一点有多大的意义呢？

一直有人在进行新一代抗疟药物的研发，但是在价格方面，青蒿素是无可替代的，所以经常被称为抵抗疟疾的最后一道屏障。一旦青蒿素失效，抗疟的成本将急剧上升，对人类将是一场浩劫，会导致上千万人死亡。

因此，青蒿素的抗药性可以克服，对全人类是一个巨大的幸运！

让我们对屠呦呦和所有的科学家，致以崇高的敬意！

最后，顺便说一下，许多人一提到屠呦呦和青蒿素就喜欢争吵一通中医的问题。在我看来，这是一种情商和智商双低的行为。如果你想问我对中医的看法，可以参见我在2018年的文章（诺贝尔奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献？ | 袁岚峰），那里已经写得非常清楚了。但重要的是，做人做事应该分清轻重缓急，抓住重点。在全人类的生死存亡面前，还在做无聊的口舌之争，那真是境界太低了。

真正做事的人，是心胸开阔的，没有门户之见，愿意寻找一切有价值的方法。《牛津医学教科书》写入中医药的内容，就表现了这种积极做事的思维方式。无论外界如何纷纷攘攘，医学工作者们关心的只是：

救死扶伤，治病救人！

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